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“伴隨診斷”,值得提前布局嗎?

    時間:2019-05-24  來源: 網絡  作者:匿名  點擊:119

    “伴隨診斷”和“靶向治療”是腫瘤個體化精準治療最重要的兩大工具。與化療相比,二者的結合更有助于提高患者群體的生存率,改善治療預后,降低醫療開支。

     

    大熊之所以關注伴隨診斷,是因為與我們重倉的一個標的有一些相關,是時候重新對行業進展做個更新和梳理了。不求面面俱到,但求把握主要脈絡。

    伴隨診斷是精準醫學的入口,臨床意義是不容懷疑的

     

    腫瘤本身具有異質性和進化性等特征,同一種藥物對不同患者的療效可能完全不同。靶向藥物通常只作用于攜帶特定基因突變的腫瘤細胞,而對不攜帶基因突變的腫瘤患者療效不佳,甚至不如化療。

     

    因此必須對患者進行分型,從而制定個性化的治療方案。這個通過生物標志物檢測對患者進行分型,進而指導靶向用藥的過程就是伴隨診斷(Companion Diagnostics, CDs)。近些年由于靶向藥、免疫治療的廣泛應用,帶動了這個細分領域的蓬勃發展。

     

    你可能并不非常熟悉伴隨診斷這個概念,然而實際上出現的時間不短了。最早的伴隨診斷起始于1998年,與FDA批準的抗乳腺癌藥物赫賽汀有關。赫賽汀(Herceptin)是一種靶向HER-2的人源化單克隆抗體,它在約20%浸潤性乳癌中HER-2擴增。赫賽汀上市的同時,一種名為HER-2過表達的“伴隨診斷”檢驗被FDA批準。它的檢測結果可以告訴醫生哪些患者屬于那20%,哪些不是,只有HER-2異常擴增的那部分患者接受赫賽汀治療才會取得好的療效。

     

    所以你看出來了,伴隨診斷是精準醫療的一個入口,對于預測患者針對特定藥物的治療反應至關重要。目前獲批的產品中,用于非小細胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌的產品占比最大。從更大的范圍看,伴隨診斷市場可細分為腫瘤、心血管疾病、中樞神經系統、炎癥及病毒感染。其中腫瘤仍然是伴隨診斷應用最成熟的領域,尤其是相關生物標記物研究最熱的領域。

     

    伴隨診斷還處在起步階段,目前國內市場空間約30億,但增速可觀

     

    有人把2018年作為中國伴隨診斷的元年,合理與否暫且不論,但至少可以說中國的伴隨診斷市場還處于初期階段。

     

    Markets and Markets數據顯示,2017年全球伴隨診斷市場規模為26.1億美元,預計2018-2022年將達到31.3億、37.6億、45.1億、54.2億、65.1億美元,2016年到2022年的年復合增長率將達到22.78%,顯著高于全球IVD整體行業6%的增長速度。作為體外診斷市場發展最快的細分領域之一,伴隨診斷在體外診斷市場的份額逐漸增大,伴隨診斷占體外診斷市場占比由2010年的2.9%增長至2021年的14%。

     

    2017年國內伴隨診斷市場規模約15億元,預計2020年將達到35.7億元(5.3億美元)。2012年到2020年年復合增長率為28%,這個增速不僅高于全球水平,也顯著高于國內IVD行業約15%的增速。

     

    當前伴隨診斷市場處于起步階段,增長迅速,預計未來隨著新腫瘤突變發現、靶向藥研發加速及新生物標志物的發現,市場將持續擴容。往后這類產品會隨著靶向藥適應癥的擴大而進行補充申請或再申請,無論從檢測項目、技術平臺,還是應用范圍,伴隨診斷會越來越壯大,推動精準醫療的發展,讓更多患者受益。

     

    技術平臺多樣,新老并存,不會相互替代

     

    從技術角度分析,伴隨診斷可采用分子診斷、免疫組學、核磁共振等技術。在FDA批準的伴隨診斷產品中,PCR(聚合酶鏈式反應)、FISH(熒光原位雜交)、IHC(免疫組化染色)、NGS(高通量測序)等形成主要核心技術。

     

    傳統FISH和IHC的檢測樣本類型通常為經過甲醛固定、石蠟包埋的組織標本(formalin-fixedparaffin-embedded, FFPE樣品)。PCR和NGS則從組織活檢延伸到液體活檢,即既可以檢測FFPE樣品,又可檢測血液樣品。不過目前國內已經獲批的NGS產品都還是FFPE樣品,未來延伸到液體活檢理論上是沒有問題的。

     

    參考美國2017年的數據,按照技術類型劃分,PCR是伴隨診斷的主流方法,占據約30%的市場份額。免疫組化(IHC)占據約17%,原位雜交(ISH)約16%,基因測序約12%。

     

    從時效性、臨床適用性和性價比來看,PCR是當前最適合的初篩平臺。由于PCR操作簡單、準確率高、成本低、出報告時間短等諸多優勢,成為了臨床應用最成熟的一類,占據分子診斷的主要市場。相比ddPCR的儀器限制和NGS需要送樣、且解讀時間需要一周以上的不足,PCR的高普及率和即時性難以被替代。但是缺點是通量小、自動化程度較低。

     

    NGS是復合增速最高的技術平臺,通量高、讀長長、精確率高。以上所說的PCR、FISH,以及基因芯片,都只能用于檢測已知突變,而NGS是基因組測序,可以檢測全部位點,是檢測多基因及罕見突變的理想方法。直到2016年,第一個基于NGS的產品才獲得批準,但是其更廣的檢測項覆蓋面,使其將會成為伴隨診斷未來的發展趨勢。

     

    NGS在伴隨診斷的發展前景很大,但眼下進院不易,注冊證短期看有些雞肋

     

    NGS技術將解決突變豐度定量、罕見突變覆蓋的問題,并基于腫瘤基因組特征定義新型腫瘤標志物。所以基于藥企研發需求和藥物發展趨勢,NGS在免疫療法上更占優勢。

     

    如在TMB檢測方面,是其他平臺難以企及的。TMB全稱是“腫瘤基因突變負荷”,tumormutational burden,作為新型腫瘤標志物,是除了PD-L1表達之外,PD-1單抗第二個公認的高潛力標志物。說白了,就是看看病人腫瘤組織中到底有多少個基因突變。腫瘤組織中突變的基因越多,就越有可能產生更多的異常的蛋白質。這些異常的蛋白質,就越有可能被免疫系統識破,從而激活人體的抗癌免疫反應,因此對腫瘤免疫治療的療效就越好。

     

    然而短期NGS在伴隨診斷上的應用面臨一些尷尬。行業普遍情況是以LDT(Laboratory Developed Tests)形式,把樣品送到院外的第三方檢測,并向患者直接收費。之所以如此,主要原因是大多數醫院沒有大規模開展NGS的條件,缺人才、缺設備。

     

    所以短期來看NGS的注冊證顯得有些雞肋,除了規避監管方面的合規問題,并不能幫助大規模進院銷售。包括世和基因、燃石醫學已經獲批的企業在內,主要的盈利依然靠LDT模式。

     

    當然,另一個層面則涉及到臨床選擇問題。NGS平臺往往能提供終端醫生更多的科研合作機會,若進院以后定價較高,則在院方和醫生雙重推力下可能獲得快速發展。如果NGS的成本進一步下降至價格不敏感的位置,很有可能成為主流的檢測方式。

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